Reinigungsvalidierung

Warum ist eine Reinigungsvalidierung notwendig?

Eine Reinigungsvalidierung ist erforderlich, weil pharmazeutische Wirkstoffe (APIs), die mit chemischen Rückständen und Mikroben verunreinigt sind, die Gesundheit der Patienten gefährden können. Ineffektive Reinigungsprozesse führen nicht nur zu mehr Ausfallzeiten und Chargenfehlern, sondern auch zu Ablehnungen der produzierten Pharmazeutika durch die FDA und kostspieligen Geldstrafen aufgrund von Arzneimittelverfälschungen.

FDA-Leitlinien für die Reinigungsvalidierung

Die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) hat zwar noch keine allgemeinen Richtlinien zur Reinigungsvalidierung für pharmazeutische Unternehmen herausgegeben, es existiert jedoch ein Referenzdokument für die von ihr regelmäßig durchgeführten Inspektionen.  Laut dem Dokument erwartet die FDA von einer ordnugnsgemäßen Reinigungsvalidierung im Allgemeinen:

• Schriftliche Standardarbeitsanweisungen (SOPs) für Anlagenreinigungsverfahren, die verschiedene Szenarien abdecken (z. B. ein Verfahren für verschiedene Chargen, verschiedene Verfahren zwischen Produktwechseln usw.).
• Schriftliche Reinigungsvalidierungsverfahren: Einschließlich der Angabe, wer für die Durchführung und Genehmigung der Validierungsstudie verantwortlich ist, der Akzeptanzkriterien und wann eine erneute Validierung erforderlich ist.
• Schriftliche Reinigungsvalidierungsprotokolle für die Inspektion der einzelnen Geräte, in denen allgemeine Fragen behandelt werden (z. B. Probennahmeverfahren, Analysemethoden usw.). Durchführung der Validierung gemäß den Protokollen und Dokumentation der Ergebnisse.
• Datengestützter, vom Management genehmigter und abschließender Reinigungsvalidierungsbericht. Dieser muss unter anderem angeben, ob der Reinigungsprozess für ein bestimmtes Gerät oder Fertigungssystem gültig ist oder nicht.

Arten von Probenahmeverfahren

Derzeit werden weder von der FDA noch in den Bundesvorschriften für die Reinigung und Wartung von Geräten (Abschnitt 211.67) bestimmte Arten der Reinigungsvalidierung erwähnt. In der pharmazeutischen Industrie ist es jedoch allgemein anerkannt, dass es zwei Arten von Verfahren zur Probenahme für die Reinigungsvalidierung gibt: direkte und indirekte.

• Die direkte Probenahme für die Reinigungsvalidierung ist auch als Abstrichmethode bekannt. Bei dieser wird ein steriles Material systematisch über eine Oberfläche gerieben, die auf das Vorhandensein von Rückständen untersucht werden soll.
• Indirekte Probenahmen zur Reinigungsvalidierung werden auch als Spülproben bezeichnet. Bei diesen wird ein Lösungsmittel wie Wasser in einem bestimmten Bereich der sauberen Oberfläche ausgespült und anschließend auf  Verunreinigungen untersucht.

Arten von Reinigungsmethoden

Die Gesamtzahl der in der pharmazeutischen Reinigungsvalidierung verwendeten Methoden muss noch vollständig ermittelt werden, im Folgenden haben wir Ihnen aber die derzeit gebräuchlichsten aufgelistet:

• Clean-in-place-Methode: Normalerweise unter Verwendung von feststehenden oder rotierenden Sprühvorrichtungen mit einem Waschbehälter, einer Umwälzpumpe und den dazugehörigen Rohrleitungen durchgeführt.
• Clean-out-of-place-Methode: Wird häufig für die automatische Teilereinigung durch Schrank- oder Tunnelwaschanlagen mit Reinigungs-, Spül- und Trocknungszyklen verwendet.
• Eintauchverfahren: Entweder bewegt, wobei ein Reinigungsmittel in einem Prozessbehälter mechanisch angeregt wird, um eine Reinigungswirkung zu erzielen. Oder statisch, wobei der Prozessbehälter lediglich mit dem Reinigungsmittel getränkt wird.
• Ultraschallwaschen: Eignet sich in der Regel besser für komplizierte Teile wie Füllnadeln, da ein Behälter mit Ultraschallwandlern zur Erzeugung von Kavitation eingesetzt wird.
• Hochdruckspritzen: Dient zur Entfernung von Rückständen auf der Oberfläche durch kontinuierliches, gerichtetes Hochdruckwasser oder Reinigungslösung.
• Manuelle Reinigung: In der Regel, die am schwierigsten zu validierende Reinigungsmethode. Umfasst die drei gängigsten Techniken: Abwischen, Bürsten von Waschbecken und Bürsten von Geräten.

Akzeptanzkriterien für die Reinigungsvalidierung

Die genaue Festlegung der Akzeptanzkriterien für die Grenzwerte bei der Reinigungsvalidierung ist von entscheidender Bedeutung für die Ermittlung der Ergebnisse. Um besser beurteilen zu können, ob die Reinigungsmethoden wirksam sind oder nicht, können Akzeptanzkriterien für die Reinigungsvalidierung festgelegt werden. Diese werden allgemein in drei verschiedene Prüfparameter unterteilt:

• Physikalisches Kriterium: Eine Sichtprüfung des Geräts sollte zeigen, dass keine Partikel oder Rückstände vorhanden sind.
• Chemisches Kriterium: Nicht mehr als 10 ppm (Teile pro Million) eines Produkts sollten in einem anderen Produkt nachgewiesen werden können. Und/oder nicht mehr als 0,1 % der normalen therapeutischen Dosis eines Produkts sollten in der maximalen Tagesdosis eines anderen Produkts enthalten sein.
• Mikrobielles Kriterium: Nicht mehr als 20 KBE (koloniebildende Einheiten) für Bakterien, nicht mehr als 2 KBE für Schimmelpilze und/oder nicht mehr als 25 KBE/25 cm2 an Schadstoffen in einer Probe.

Pharmazeutische Begriffe und ihre Definitionen

Die Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Industrie beinhaltet bestimmte Fachausdrücke, mit denen das Produktionspersonal vertraut sein muss. Hier finden Sie zwölf der gängigsten Abkürzungen im Zusammenhang mit der Validierung der pharmazeutischen Reinigung und deren Bedeutung:

• CGMP – Aktuelle Gute Herstellungspraxis
• API – Aktiver pharmazeutischer Wirkstoff
• ADE – Annehmbare tägliche Exposition
• PDE – Zulässige tägliche Exposition
• MACO – Maximal zulässiger Übertrag
• NOEL – Keine biologisch signifikante Wirkung
• LOEL – Niedrigste beobachtete Effektschwelle
• NOAEL – Keine beobachtete unerwünschte Wirkung
• LOAEL – Niedrigste beobachtete schädliche Wirkung
• LOQ – Quantifizierungsgrenze
• LOD – Nachweisgrenze
• LD – Tödliche Dosis

FAQs zur Reinigungsvalidierung

Das Thema kann auf den ersten Blick verwirrend erscheinen, und es gibt eine Menge Fragen zu den Besonderheiten von Reinigungsverfahren und Protokollen. Nachstehend finden Sie deshalb Antworten auf einige der am häufigsten gestellten Fragen zur Reinigungsvalidierung.

Ist für jedes in der Produktion verwendete Gerät eine Reinigungsvalidierung erforderlich?

Ja, solange ein Teil der Ausrüstung oder des Herstellungssystems bei der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung oder Lagerung von Arzneimitteln verwendet wird, ist eine Reinigungsvalidierung erforderlich. Darüber hinaus prüft die FDA den Reinigungsprozess insbesondere bei speziellen Gerätschaften (z. B. Wirbelschichttrocknersäcken), da diese schwieriger zu reinigen sind, wodurch die Wahrscheinlichkeit für eine Kontamination höher ist.

Wann sollte eine Reinigungsvalidierung durchgeführt werden?

Auch wenn in den Bundesvorschriften nicht genau festgelegt ist, wie oft eine Reinigungsvalidierung durchgeführt werden sollte, gibt die FDA in Abschnitt 211.67a der aktuellen guten Herstellungspraxis für Fertigarzneimittel HJinweise zur Klärung der Frage:

„Geräte und Utensilien müssen in angemessenen Abständen gereinigt, gewartet sowie je nach Art des Arzneimittels desinfiziert und/oder sterilisiert werden, um Funktionsstörungen oder Kontaminationen zu vermeiden, welche die Sicherheit, Eigenschaften, Wirksamkeit, Qualität oder Reinheit des Arzneimittels über die amtlichen oder sonstigen festgelegten Anforderungen hinaus verändern würden.“ 

Mit anderen Worten: Die FDA erwartet, dass die Geräte in der erforderlichen Häufigkeit gereinigt werden, um die Verfälschung von Arzneimitteln zu verhindern. Die regelmäßige Durchführung einer Reinigungsvalidierung ist demzufolge hilfreich, um festzustellen, wie oft die Geräte gemäß den gesetzlichen Vorschriften gereinigt werden sollten. Noch wichtiger ist, dass Sie damit gleichzeitig überprüfen können, ob die Reinigungsverfahren tatsächlich eine Verunreinigung verhindern.

Als allgemeiner Leitfaden oder Ausgangspunkt sollte die Reinigungsvalidierung damit für die Erstqualifizierung eines Fertigungsprozesses oder einer Anlage durchgeführt werden. Zusätzlich zählt dieser Bericht veröffentlicht im International Journal of Pharmaceutical Erudition fünf weitere Fälle auf, in denen eine Reinigungsvalidierung durchgeführt werden sollte:

1. Jedes Mal, wenn eine kritische Änderung der Reinigungsverfahren für die Ausrüstung durchgeführt wird.
2. Jedes Mal, wenn es eine kritische Änderung in der Arzneimittelformulierung.
3. Jedes Mal, bei einer wesentlichen Änderung der Ausrüstung.
4. Jedes Mal, wenn ein Reinigungsverfahren geändert wird.
5. Jedes Mal, wenn ein Reinigungsmittel gewechselt wird.

Wie wird bei der Reinigungsvalidierung der ungünstigste Fall ausgewählt?

Dieser Artikel, der in der brasilianischen Zeitschrift für pharmazeutische Wissenschaften veröffentlicht wurde, berichtet, dass ihre Berechnung des Worst-Case-Index (WCI) auf der Löslichkeit des Arzneimittels, der Schwierigkeit der Reinigung der Anlagen und der Apfolge der Produkte in der Produktionslinie beruhte. Weitere Informationen finden Sie in der nachstehenden Tabelle der Löslichkeitsfaktoren:

Beschreibender Begriff	Löslichkeit (S) in Wasser (ppm)	Klassifizierung	Punktzahl fs
Hochgradig löslich	S > 1.000.000	Hohe Löslichkeit	3
Leicht löslich	100.000 < S < 1.000.000
Löslich	33.000 < S < 100.000
Kaum löslich	10.000 < S < 33.000	Mäßige Löslichkeit	2
Schwach löslich	1.000 < S < 10.000
Sehr schwer löslich	100 < S < 1.000	Geringe Löslichkeit	1
Praktisch unlöslich oder unlöslich	S < 100

Leitfaden zum Reinigungsvalidierungsprotokoll

Die Entwicklung eines Validierungsprotokolls für jeden Reinigungsprozess von jedem Gerät ist ein integraler Bestandteil der behördlichen Anforderungen, wie in Abschnitt 211.67b festgelegt: „Für die Reinigung und Wartung von Geräten, einschließlich Utensilien, die bei der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung oder Aufbewahrung eines Arzneimittels verwendet werden, sind schriftliche Verfahren festzulegen und zu befolgen.“

Eine wirksame Reinigungsvalidierung senkt die Kosten, sichert die Produktqualität und erhöht die Patientensicherheit. Im Folgenden finden Sie drei einfache Leitfragen, die Ihrer Qualitätssicherungsabteilung dabei hilft Validierungsprotokolle effektiv zu gestalten:

Ist jeder Reinigungsprozess klar verständlich?

Eine wirksame Anleitung zur Reinigungsvalidierung definiert klar:

• Die Löslichkeit der zu entfernenden Stoffe.
• Die Materialien und den Aufbau der zu reinigenden Geräte und Oberflächen.
• Die Sicherheitshinweise des Reinigungsmittels.
• Die problemlose Entfernung und Erkennung.
• Die Produkteigenschaften.
• Die Mindesttemperatur und -menge des Reinigungsmittels und der Spüllösung.
• Die Empfehlungen des Herstellers zur Anwendung.

Das Betriebs-, Validierungs- und Laborpersonal sollte alle Dekontaminationsschritte, Einzelheiten zu Prozessrückständen, Wartezeiten und den worst case in Bezug auf die Ausrüstung und das Produkt kennen. Qualitätsmanager sollten zudem regelmäßig die zulässigen Grenzwerte, vorliegenden Verunreinigungen und den Wareneingang kontrollieren.

Welche Systeme und Verfahren gibt es, um die Einhaltung von Vorschriften zu gewährleisten?

Die FDA inspiziert Pharmafirmen regelmäßig, um die Einhaltung der einschlägigen Vorschriften, wie z. B. Abschnitt 211.67 (Reinigung und Wartung von Geräten), zu überprüfen. Einige der darin enthaltenen Bestimmungen sind:

• Schutz der sauberen Ausrüstung vor Verunreinigungen vor der Verwendung.
• Inspektion der Geräte auf Sauberkeit unmittelbar vor der Benutzung.
• Wartung, Reinigung, Desinfizierung und Kontrolle nach der Benutzung.

Die Festlegung und Umsetzung praktischer Schritte, mit denen sichergestellt wird, dass die grundlegenden Anforderungen erfüllt werden, bereitet Pharmaunternehmen angemessen auf FDA-Inspektionen vor. Verwenden Sie dafür Audit-Checklisten, um die Bereitschaft Ihres Unternehmens zu überprüfen.

Wie können Reinigungsvalidierungsprotokolle kostengünstiger werden?

Bei der Herstellung verschiedener pharmazeutischer Produkte, wird die Validierung der Reinigung durch die verschiedene Faktoren und Herstellungsprozesse erschwert. Die Überwachungsstrategie für die Reinigungsvalidierung sollte in einem solchen Fall bestmöglich dokumentiert sein, insbesondere für manuelle Reinigungsverfahren und Sichtkontrollen. Die papiergestützte Reinigungsvalidierung, Berichterstattung und Protokollierung kann jedoch schwierig durchzuführen und zeitaufwändig sein.

Moderne, digitale Tools zur Reinigungsvalidierung

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• Zugriff auf gebrauchsfertige Checklisten für die Reinigungsvalidierung.
• Planen Sie regelmäßige Inspektionen und erhalten Sie sofortige Benachrichtigungen.
• Fotos von Verstößen aufnehmen, anhängen und mit Anmerkungen versehen.
• Automatische Erstellung umfassender Berichte, die sicher in der Cloud gespeichert werden.
• Sofortige Weitergabe von Berichten an alle betroffenen Mitarbeiter.
• Zuweisung von Korrekturmaßnahmen mit Prioritätsstufe und Fälligkeitsdatum.
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