Prozessvalidierung

Was ist Prozessvalidierung?

Die Prozessvalidierung ist ein schrittweises Verfahren, mit dem sichergestellt werden soll, dass ein Herstellungsprozess durchgängig Qualitätsprodukte erzeugen kann. Sie wird von einem Validierungsteam unter der Leitung des Qualitätssicherungsleiters eines Herstellers in der pharmazeutischen Industrie durchgeführt. Im Allgemeinen wird die Prozessvalidierung vor der Freigabe eines neuen Produkts, bei der Anwendung von Änderungen an einem bestehenden Produkt und zur regelmäßigen Überprüfung des Prozesses durchgeführt. Ein zu Beginn erstelltes Protokoll sollte festlegen, wie der Validierungsprozess durchgeführt werden soll, einschließlich der zu überwachenden Parameter, der zu entnehmenden Proben und der zu akzeptierenden Ergebnisse.
Prozessvalidierungen sind ein wichtiger Bestandteil der Qualitätssicherung, um sicherzustellen, dass die Produktionsprozesse konstant und zuverlässig arbeiten.

Phasen der Prozessvalidierung

Leitfaden zur Prozessvalidierung: FDA vs. GHTF

Die Lebensmittel- und Arzneimittelbehörde der Vereinigten Staaten ( USFDA ) erörtert allgemeine Grundsätze und Praktiken, die Hersteller zur Validierung von Herstellungsprozessen verwenden können. Dieser Leitfaden deckt verschiedene Kategorien von Arzneimitteln ab, einschließlich Human- und Tierarzneimitteln sowie biologischen und biotechnologischen Produkten.

Eine freiwillige Organisation von Beamten der Regulierungsbehörden, die Global Harmonization Task Force ( GHTF ) stellte Richtlinien zur Prozessvalidierung für Medizinprodukte zur Verfügung. Ziel war es, die Hersteller dabei zu unterstützen, die Anforderungen an die Herstellungs-, Wartungs- und Installationsprozesse für Medizinprodukte zu verstehen. Schließlich wurde das International Medical Device Regulators Forum ( IMDRF ) löste die GHTF ab und übernahm deren Aufgabe, die Vorschriften für Medizinprodukte weltweit zu standardisieren.

3 Stufen der Prozessvalidierung

Die USFDA betont in ihrer Definition der Prozessvalidierung die Sammlung und Auswertung von Daten. Für das Validierungsteam ist es entscheidend, nicht nur Informationen über Aktivitäten während des gesamten Lebenszyklus von Produkten und Prozessen zu sammeln, sondern diese auch zu analysieren. Ziel ist es, die Ursachen von Abweichungen zu verstehen und diese zu kontrollieren. Die 3 Phasen der Prozessvalidierung sind:

Stufe 1: Prozessgestaltung

In dieser Phase wird der Herstellungsprozess definiert, sodass er die Lieferung eines Arzneimittels ermöglicht, das die vorher festgelegten Spezifikationen und Qualitätsmerkmale erfüllt. Das Validierungsteam sollte ein klares Verständnis davon haben, wie der Prozess tatsächlich funktioniert. Folgende Quellen und Methoden können für die Erfassung von Prozessinformationen genutzt werden:

• Aktivitäten zur Produktentwicklung

• Funktionsweise und Grenzen der Produktionsanlagen

• Beiträge zur Variabilität

• Studien zur Versuchsplanung (DOE)

• Tools zur Risikoanalyse

• Experimente oder Demonstrationen im Labor- oder Pilotmaßstab

• Computerbasierte oder virtuelle Simulationen

In dieser Phase ist die Prozesskontrolle entscheidend, insbesondere die Entwicklung von Strategien zur Minimierung von Eingangsschwankungen oder deren Anpassung während der Herstellung. Typische Kontrollen umfassen Materialanalysen und die Überwachung der Ausrüstung an kritischen Verarbeitungspunkten. In einigen Fällen kann der Einsatz von prozessanalytischer Technologie ( PAT ) erforderlich sein.

Stufe 2: Prozessqualifizierung

Die Phase der Prozessqualifizierung innerhalb der Prozessvalidierung dient der Bewertung des Prozessdesigns, um sicherzustellen, dass es für die Qualitätsproduktion geeignet ist. Diese Phase beginnt mit der Sicherstellung, dass die Herstellungsanlage gemäß den Anforderungen der aktuellen Guten Herstellungspraxis ( CGMP ) eingerichtet ist. Qualifizierung von Versorgungseinrichtungen und Ausrüstung sollten durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass sie gemäß den in Übereinstimmung mit den Konstruktionsspezifikationen installiert wurden. Finally,Qualifizierung der Prozessleistung sollte anhand eines Protokolls durchgeführt und in einem Bericht dokumentiert werden:

• Einführung, Zielsetzung und Umfang

• Produktion, Qualitätssicherung (QA), und Qualitätskontrolle (QC) , Zuständigkeiten und Voraussetzungen (z.B. Herstellungsaufzeichnungen)

• Studienplan zur Prozessvalidierung auf Grundlage des Qualitätsrisikomanagements (QRM)

• Validierungsteam (Forschung und Entwicklung, Technik, Produktion, QA und QC)

• Produktdetails und Designüberlegungen

• Liste der Materialien, Lieferanten und Stammformel

• Liste der Ausrüstung und Prozessablaufplan

• Kurzer Herstellungsprozess und Bewertung der kritischen Prozessparameter (CPP)

• In-Prozess-Tests und Spezifikationen oder kritische Qualitätsattribute (CQA)

• Probenahme, Testplan, Akzeptanzkriterien und Grenzwerte

• Angaben zur Ausbeute (mindestens drei aufeinanderfolgende Chargen)

• Validierung von Analysemethoden

• Spezifikation für das fertige Produkt

• Überprüfung von Out-of-Specification ( OOS ), Testergebnisse, Abweichung und Änderungskontrolle (CC)

• Kriterien für die Revalidierung

• Überprüfung der Folgemaßnahmen (falls zutreffend)

• Zusammenfassung und Schlussfolgerung

Stufe 3: Fortgesetzte Prozessüberprüfung

Nach dem Prozessdesign und der Prozessqualifizierung geht es in der dritten Phase der Prozessvalidierung darum, Systeme einzurichten, die sicherstellen, dass der validierte Prozess während der Routineproduktion in einem stabilen Zustand bleibt.

Die fortlaufende Prozessüberprüfung umfasst folgende Maßnahmen: Einsatz der statistischen Prozesskontrolle (SPC), Kontinuierliche Überwachung und Probenahme von Prozessparametern und Qualitätsmerkmalen, Planmäßige Wartung der Anlagen, Versorgungseinrichtungen und Ausrüstungen. Ein wesentlicher Bestandteil ist die Einhaltung von guten Dokumentationspraktiken, die während des gesamten Validierungsprozesses konsequent angewendet werden sollten. Diese Phase zielt darauf ab, operative Exzellenz und eine durchgängige Produktqualität sicherzustellen.

4 Arten der Prozessvalidierung

Die Prozessvalidierung wird häufig nach dem Zeitpunkt ihrer Durchführung in Bezug auf den Produktionsplan kategorisiert. Auf der Grundlage dieser Beschreibung gibt es 4 Arten der Prozessvalidierung: prospektive Validierung, retrospektive Validierung, gleichzeitige Validierung und Revalidierung.

Typ 1: Prospektive Validierung

Diese Validierung wird durchgeführt, wenn ein Produkt mit einer neuen Formel oder in einer neuen Anlage hergestellt werden soll. Die prospektive Validierung, auch als Premarket-Validierung bekannt, erfolgt vor dem Beginn der Routineproduktion. Sie gilt als grundlegende Validierungsart und bildet den Ausgangspunkt für jedes Produkt, das unter neuen Bedingungen auf den Markt gebracht wird.

Typ 2: Retrospektive Validierung

Die retrospektive Validierung wird eingesetzt, wenn der Herstellungsprozess nicht formell einer dokumentierten Validierung unterzogen wurde. Dabei werden historische Daten und Trendanalysen genutzt, um nachzuweisen, dass der Prozess stabil ist. Heute wird dieser Ansatz jedoch nur selten akzeptiert, da Produkte bereits vor ihrem kommerziellen Vertrieb validiert sein sollten.

Typ 3: Gleichzeitige Validierung

Die gleichzeitige Validierung wird während der regulären pharmazeutischen Produktion durchgeführt, um zu demonstrieren, dass der Prozess wie erwartet funktioniert. Unter bestimmten Umständen, wie der Herstellung medizinisch notwendiger Medikamente zur Vermeidung eines Lieferengpasses, bleibt die gleichzeitige Validierung ein akzeptabler Ansatz. Dennoch betont die USFDA, dass dieser Ansatz nur selten eingesetzt werden sollte.

Ein Beispiel aus der Praxis: Eine FDA-Inspektion zeigte, dass ein in den USA ansässiger Hersteller gefälschte Arzneimittel produzierte. Um die Verstöße zu beheben, plante das Unternehmen eine gleichzeitige Validierung. Die USFDA warnte jedoch, dass ein klares Verständnis der Schwankungsquellen in den Herstellungsprozessen fehlte, und forderte die Einhaltung spezifischer CGMP-Vorschriften.

Typ 4: Revalidierung

Die Revalidierung ist bei Medizinprodukten häufiger als bei Arzneimitteln. Sie wird durchgeführt, wenn die prospektive Validierung feststellt, dass der Herstellungsprozess nicht in der Lage ist, Produkte konsistent zu liefern. In manchen Fällen kann das ursprüngliche Validierungsprotokoll Kriterien für eine Revalidierung enthalten. Der Revalidierungsprozess ist oft weniger umfangreich als die ursprüngliche Validierung, insbesondere wenn nur bestimmte Aspekte des Prozesses überprüft werden müssen.

Beispiele für Prozessvalidierung

Ein validierter Prozess verringert nicht nur die Wahrscheinlichkeit von Chargenfehlern, sondern erhöht auch die Produktivität der Produktionsanlage, da Nacharbeit und Ausschuss minimiert werden. Beispiele für Prozesse, die validiert werden sollten, sind Sterilisation, aseptische Abfüllung, Wärmebehandlung, Galvanisierung und Kunststoffspritzguss. Ein typischer Validierungsprozess in der pharmazeutischen Industrie oder bei Medizinprodukten könnte folgende Elemente eines Validierungsmasterplans enthalten:

• Genehmigung des Masterplans für die Validierung

• Pflege des Validierungsmasterplans (Dokumentrevisionen und Revisionshistorie)

• Definitionen

• Akronyme

• Validierungsmasterplan Zielsetzung

• Umfang des Validierungsmasterplans

• Prozessvalidierungsstrategie (Einführung, Support-Qualifizierung, kritische Prozessparameter, Anzahl der durchzuführenden Läufe und nicht-konforme Ergebnisse )

• Dokumentation der Prozessvalidierung (Protokolle, Berichte, Strategiedokumente/Bewertungen und Aufbewahrung von Aufzeichnungen)

• Rollen und Zuständigkeiten (Technische Dienste, Betrieb, Technik, Qualitätskontrolllabor, Qualitätssicherung und externe Dienste)

• Prozessbeschreibung

• Beschreibung der Prozessvalidierung (Dokumentation und Unterstützung der Qualifizierung für Halte- und Mischstrategien)

• Pflege des validierten und qualifizierten Status (Zeitplan, Vorbeugende Wartung und Kalibrierung

  Jährliche Produktüberprüfung, Änderungskontrolle, periodische Überprüfung und kontinuierliche Prozessüberprüfung)

Dokumentierte Nachweise für kontrollierte Prozesse einrichten

Die Dokumentation ist ein Schlüsselelement für den Erfolg des Validierungsprozesses. Ein gutes Beispiel für eine Lösung, die diesen Prozess unterstützt, ist SafetyCulture. SafetyCulture (früher iAuditor) ist ein Tool zur Datenerfassung und -auswertung, das es den Validierungsteams erleichtert, prozessbezogene Informationen zu dokumentieren, das Validierungsprotokoll auszuführen und alle Aufzeichnungen aktuell zu halten. Mit SafetyCulture können Hersteller den Nachweis erbringen, dass sie die Kontrolle über ihre pharmazeutischen Herstellungsprozesse haben, einschließlich der Validierung medizinprodukte:

• Verwenden Sie Vorlagen für Prozessvalidierungsberichte auf mobilen Geräten wie Smartphones, Tablets und iPads - selbst wenn Sie offline sind.

• Erfassung von Beweisfotos der verschiedenen Phasen der Prozessvalidierung und Kommentierung der Bilder für eine bessere visuelle Referenz

• Erstellen von professionellen Validierungsberichten mit nur einem Fingertipp und allen erforderlichen Anhängen

• Automatisches Ablegen von Dokumenten in einem sicheren Online-Speicher, der als PDF heruntergeladen und per E-Mail versendet werden kann

• Schulung von Mitarbeitern zur Einhaltung von Qualitäts- und Sicherheitspraktiken zur Optimierung der Prozessvalidierung

• Einladen von bis zu 10 Mitarbeitern oder Validierungsteammitgliedern mit einem kostenlosen SafetyCulture-Konto .

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